Полнотранскриптомный анализ ассоциаций открывает новые возможности клинического применения генетических открытий для психических расстройств

M. Derks, Eric R. Gamazon. Transcriptome-wide association analysis offers novel opportunities for clinical translation of genetic discoveries on mental disorders. World Psychiatry 2020;19(1):113-14. Крупномасштабные генетические исследования выявили сотни статистически значимых связей между аллелями и риском развития психических расстройств, в том числе депрессии1 и шизофрении2. Эти данные свидетельствуют в пользу доказательства полигенной структуры психических нарушений. Таким образом, на риск заболевания влияют тысячи аллелей с небольшим индивидуальным эффектом. Из-за полигенной природы психических расстройств генетические механизмы, лежащие в основе их патофизиологии, остаются до конца неизвестными. Ключевой задачей является обнаружение молекулярных последовательностей, лежащих в основе генетических ассоциаций. Здесь мы проиллюстрируем ценность интеграции генетики и транскриптомики (то есть изучения уровня регуляции экспрессии генов в клетках человека) и то, как это улучшит наше понимание биологических механизмов риска развития психических заболеваний. Далее мы обсудим, как эта методология может способствовать разработке улучшенных методов лечения психических расстройств. Определение молекулярных последовательностей генетических факторов риска развития психического заболевания является сложной задачей по двум причинам. Во-первых, большинство связанных с заболеванием генетических факторов риска находятся в некодирующих областях генома, что позволяет предположить, что эти аллели действуют посредством регуляции экспрессии генов, а не путем непосредственного изменения белков. Во-вторых, из-за обширного неравновесного сцепления генов (linkage disequilibrium, LD) изолированно генетические исследования не смогут отличить причинные аллели от коррелирующих нефункциональных аллелей в пределах блока LD. Действительно, аллель может коррелировать только статистически с риском заболевания, следовательно, может не дать полезной информации о механизмах заболевания. П...