Гипотеза синаптического прунинга при шизофрении: перспективы и проблемы

Matcheri Keshavan, Paulo Lizano, Konasale Prasad. The synaptic pruning hypothesis of schizophrenia: promises and challenges. World Psychiatry 2020;19(1):110-111. Шизофрения рассматривается как расстройство нервно-психического развития, о чем свидетельствуют типичное начало в подростковом и юношеском возрасте, нейрокогнитивные и социальные нарушения, предшествующие началу заболевания, нейропатологические изменения в виде аберрантной клеточной организации, снижение объема нейронов и сокращение дендритных шипиков. В недавних полногеномных исследованиях ассоциаций на больших выборках выявилось 108 генетических локусов, значимо связанных с риском этого расстройства. Самый сильный риск был неоднократно выявлен в главном комплексе гистосовместимости, регионе, богатом генами иммунной системы и сложными неравновестно сцепленными паттернами. Более поздние исследования показали, что часть дисперсии риска обусловлена геном компонента комплемента 4 (C4)1. Система комплемента участвует как в иммунологических, так и в регенеративных процессах, которые включают в себя погашение воспалительной активации, ангиогенез, удаление апоптозных клеток, заживление ран и мобилизацию стволовых клеток. В центральной нервной системе факторы комплемента играют роль в синаптическом прунинге, который может включать фагоцитоз избыточных (или неэффективных) синапсов, а также усиленную секрецию провоспалительных цитокинов глиальными клетками, вызывая повреждение и смерть нейронов2. Воздействие белка материнского комплемента во время беременности может быть фактором риска развития шизофрении у детей3. Sellgren et al.4 использовали перепрограммированную in vitro модель поглощения синапсов, опосредованную микроглией, и продемонстрировали повышенную элиминацию синапсов в нейронных культурах и изолированных синаптосомах, полученных от пациентов с шизофренией. Часть этого эффекта объяснялась носительством ассоциированных с риском развития шизофрении вариантов в локусе С4. Все эти наблюдения п...